Neuron：清华郭增才团队揭示工作记忆的生成机制 | Cell Press对话科学家

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2021年8月31日，清华大学医学院、清华-北大生命科学联合中心、IDG/麦戈文脑科学研究院郭增才课题组在Cell Press细胞出版社神经科学领域权威学术期刊 Neuron在线发表题为《皮层-基底节-丘脑-皮层通道在短时记忆中的作用》（A Cortico-basal ganglia-thalamo-cortical Channel Underlying Short-term Memory）的研究论文，揭示皮层、基底节和丘脑形成的多脑区网络如何促进工作记忆（的短时记忆成分）的形成。

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在工作记忆过程中，不同记忆会引起同一群神经元的不同响应，多脑区网络如何编码不同记忆信息并不清楚。

首先，研究者确立基底节系统对工作记忆（短时记忆成分）的重要性。在一个依赖胡须刺激的延迟反应任务中（图1A），研究者采用光遗传技术，在短时记忆区间特异地激活或抑制基底节到丘脑的投射（图1B，E），发现光遗传操控特异地影响小鼠的选择偏好性（图1C，F），这种干扰对ALM神经元在高维空间的活动轨迹也有影响，激活SNr到丘脑的投射特异性地推动ALM神经元对侧实验轨迹向同侧靠近，而抑制则相反（图1D，G）。操控丘脑的另一个抑制性输入并不能特异性调控ALM轨迹，表明基底节到丘脑的投射有选择性地调控皮层对工作记忆的编码。

图1 激活或抑制基底节到丘脑的投射对小鼠的选择偏好与ALM活动轨迹产生特异的影响。

研究者采用多通道电生理技术对SNr进行记录，发现SNr神经元的活动可编码感觉、抉择和对错信息（图2C）。进一步研究发现抉择信息在SNr中存在一个热点区域，这个区域的神经元编码更多的试验类型信息（图2B）。皮层的抑制可显著降低SNr神经元的选择性，表明皮层给基底节系统提供关键信息（图2D，E）。

图2 SNr神经元的记录、编码分布、选择性来源。

皮层和基底节神经元都有编码工作记忆的能力，并且皮层对于不同试验类型的编码轨迹受基底节到丘脑投射的特异性影响，而基底节的选择性也依赖于皮层。这些结果表明皮层-基底节-丘脑-皮层环路共同调控工作记忆信息的产生，基底节系统的功能失调不仅导致帕金森和亨廷顿舞蹈症等运动疾病，还对工作记忆功能产生重要影响。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请郭增才研究员代表研究团队进行了专访，请他为大家进一步详细解读。

CellPress：

短期记忆（STM）的神经活动涉及大脑的多个区域，但目前针对不同大脑区域如何相互作用来形成持续性神经活动的理解尚有待研究，您认为这其中的难点有哪些？

郭增才研究员：

针对多脑区的记录手段目前仍处于发展阶段，多通道电生理技术虽然可以同时记录大量神经元的活动，但是很难对同一群神经元进行长期记录，而且难以高通量的确定所记录神经元的细胞类型；目前大视野成像的方法也在不断进步，这使得对整个皮层进行长时程的记录成为可能，但是成像的探测深度有限，难以对深部脑区进行研究，而且目前基于钙探针的成像时间分辨率低，基于电压成像的信噪比低；光遗传技术可高时空分辨率地扰动特定类型群体神经元的活动，但难以操控不同功能和响应类型的神经活动。将电生理技术、成像技术和光遗传技术有效结合可定量描绘光遗传操控对神经环路的扰动，技术的进步将促进更好研究不同脑区如何相互作用以维持工作记忆。值得注意的是，大规模电生理和光学记录方法会产生海量数据，如何高效的分析和挖掘大数据也是未来研究的一大难点。

CellPress：

请问黑质网状部（SNr）-丘脑通路与短期记忆有何联系？

郭增才研究员：

黑质网状部-丘脑通路的功能异常可导致帕金森和亨廷顿舞蹈症等严重疾病，表明该通路对运动具有重要的调控作用。我们发现该通路对认知功能也具有重要作用，该通路编码小鼠的感觉和决策信息，在不同的试验类型中具有不同的响应，通过特异地调控皮层对不同试验类型的编码，维持短时记忆相关的持续性神经信号。

CellPress：

请问黑质网状部（SNr）-丘脑投射的干扰会对额叶活动产生怎样的影响？

郭增才研究员：

干扰黑质网状部-丘脑的投射会特异影响额叶皮层群体神经元在不同试验里的编码，降低神经元对不同短时记忆的选择性。具体表现为，激活该投射会下调对侧偏好神经元的活动，同时上调同侧偏好神经元的活动，从而实现对额叶神经元活动轨迹的特异调控。

CellPress：

请问额叶皮层的活动又是怎样影响黑质网状部的活动的？

郭增才研究员：

额叶皮层为黑质网状部提供了选择性的信息输入，抑制额叶皮层会降低黑质网状部群体神经元的活动，导致其对不同短时记忆的选择性降低。额叶皮层可通过基底节系统的直接通路和间接通路影响黑质网状部，直接和间接通路的具体作用还需进一步研究。

CellPress：

请问本研究发现的CBTC回路功能，能够为大脑认知功能的研究提供怎样的帮助？

郭增才研究员：

基底节系统在传统的研究中被认为是与运动控制息息相关的，它的功能异常会导致一些运动障碍如帕金综合征和亨廷顿舞蹈症。我们的研究发现它在短时记忆的维持方面也有着重要的功能，这意味着大脑的认知功能需要该回路，对于认知功能的研究需要考虑多脑区的相互作用。

CellPress：

请问接下来您和您团队的工作重点在哪里？

郭增才研究员：

我们将从结构和功能上研究短时记忆相关的神经活动为什么具有分布式的特点。我们对于基底节系统的直接和间接通路是如何整合信息、参与短时记忆的维持和编码不同的试验类型正进行相关研究，同时对于左右半脑之间在短时记忆过程中如何相互依赖相互作用也进行相关研究。

作者简介

王玉 

博士生

王玉，清华大学生命学院2016级博士生，主要从事多脑区工作记忆的维持和编码研究。

尹鑫鑫 

博士

尹鑫鑫，清华大学生命学院博士，主要从事多脑区工作记忆的维持和编码研究。

郭增才 

研究员

郭增才，清华大学医学院研究员、清华-北大生命科学联合中心和IDG/麦戈文脑科学研究院PI、博士生导师。2002年于清华大学获得工程力学学士学位，2004年于清华大学获得固体力学学士学位，2010年于哈佛大学获得应用数学博士学位，2015年在霍华德修斯研究所詹宁斯校区博士后出站。郭增才现专注于工作记忆的形成和维持机制，采用系统神经生物学先进研究工具，研究记忆相关神经活动在大脑的分布及对认知行为的作用。一系列的研究成果以第一或通讯作者在Nature、Nature Methods、Neuron（3篇）、PNAS等国际权威学术期刊上发表。

相关论文信息

研究成果发表在Cell Press旗下Neuron期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。

▌论文标题：

A Cortico-basal ganglia-thalamo-cortical Channel Underlying Short-term Memory

▌论文网址：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00577-8

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.08.002

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